DIBAL-H還原和n-BuLi參與的偶聯(lián)反應在連續化中的應用

1實(shí)驗背景

甲磺酸艾日布林是與結構復雜的海洋天然產(chǎn)物halichondrin B結構相似的甲殼素的合成衍生物，它是一種新型的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑。Kishi報道了蒿甲蛋白B的一個(gè)全合成。2010年11月，甲磺酸艾日布林經(jīng)美國食品藥品監督管理局批準用于乳腺癌的治療，現在已被批準用在50多個(gè)國家/地區使用。

2實(shí)驗條件

甲磺酸艾日布林目前通過(guò)以下方式保持穩定的商業(yè)供應。在合成甲磺酸艾日布林的工藝路線(xiàn)中包括三個(gè)低溫反應即二異丁基鋁（DIBAL-H）還原，正丁基鋰（n-BuLi）偶聯(lián)反應和SmI₂脫磺?；饔?。

Takashi Fukuyama和Katsuya Tagami課題組研究?jì)?yōu)化了用連續流化學(xué)進(jìn)行DIBAL-H還原和正丁基鋰偶聯(lián)反應。

一、中間體2的DIBAL-H還原連續流條件優(yōu)化

間歇式反應存在的問(wèn)題：

1：溫度-80℃，條件苛刻

2：過(guò)度還原產(chǎn)物10控制難度大

3：溫度升高選擇性變差

課題組探究了連續化設備MPS-α200和 COMET X-01的合成效果。MPS-α200相較于COMET X-01有更好的反應效果。MPS-α200設備采用注射泵輸送原料，管式反應器與微混合器結合方式作為反應器進(jìn)行連續流反應。

反應結果如下：

提高反應溫度的同時(shí)，選擇性和過(guò)度還原產(chǎn)物也可以得到很好控制。

二、n-BuLi參與的醛與砜衍生物的偶聯(lián)反應

間歇式反應存在不*轉化及低溫問(wèn)題。

課題組采用MPS-α200設備進(jìn)行嘗試，MPS-α200設備采用注射泵輸送原料，管式反應器與微混合器結合方式作為反應器進(jìn)行連續流反應。

在底物4流速為20mL/min,n-BuLi 2.15eq，底物3 1.1當量，溫度10℃的條件下可以得到HPLC96.5%的反應結果。

3實(shí)驗總結

在研究了甲磺酸艾日布林的連續合成條件，避免需要低溫條件，與分批條件相比可提供更好的結果。

對于DIBAL-H還原，我們發(fā)現與間歇條件相比，該反應可以在更高的溫度，連續流動(dòng)的條件下進(jìn)行。此外，與分批條件相比，可在不降低選擇性的情況下建立更實(shí)際的條件。適當的微混合器和增加流速可提高混合效率，從而提供更好的結果。盡管仍然需要低溫條件但是能源利用率高于批次條件。

對于n-BuLi參與的偶聯(lián)反應，在連續流動(dòng)條件下可以使用比分批條件下更高的溫度。使用優(yōu)化的條件，可在10°C時(shí)可獲得轉化率?？偠灾?，采用連續流系統優(yōu)化了用于制造甲磺酸艾日布林合成過(guò)程中兩步低溫反應的條件。溫和的反應條件和更好的轉化率將大大降低材料和運營(yíng)成本。 

文章摘自：DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00353Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503-509

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